2005年，美国国家脂质协会（National Lipid Association, NLA）邀请致力于非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD）、脂质代谢紊乱和药物性肝损害研究方面的肝脏病学专家加盟他汀安全性工作组，旨在对他汀肝脏安全性问题进行一次全面的、严格的、学术的、最新的以及无偏见的评估。本文主要介绍NLA与肝病专家委员之间的对话，原文参见Cohen DE, Anania FA, Chalasani N. An assessment of statin safety by hepatologists. Am J Cardiol 2006; 97(suppl):77C-81C。

1 存在的问题与解答
1．1 HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀）治疗是否与血清转氨酶水平升高有关?
回答：是
可信度/证据水平：1A
理由：NLA肝病专家委员会认为“他汀治疗与血清丙氨酸转移酶（ALT）和草酰乙酸氨基转移酶(AST)水平升高之间存在相关性”，因这已被他汀的多个2期和3期临床试验以及长期的临床实践所证实，并在各种上市他汀类药物的说明书中均有说明。在推荐的他汀剂量范围内，血清转氨酶水平高于3倍正常值上限（ULN）的概率通常 <1%，但是如果每日用量为80mg或他汀与依折麦布联用那么转氨酶> 3ULN 的概率为2～3％。

　　尽管他汀治疗和转氨酶升高的关系比较明确，但难以断定两者之间是否存在因果关系或明确他汀所致转氨酶增高的确切患病率。主要因为普通人群血清转氨酶水平可随着时间而发生一定程度的自发性波动。多项临床试验显示，他汀组转氨酶升高的检出率与安慰剂组相似。并且，将近50％的高脂血症患者并存NAFLD，而NAFLD患者通常会出现血清转氨酶水平的波动。

1．2 他汀相关转氨酶水平升高是否提示肝脏损伤或肝功能不全？
回答：否
证据水平：2C
理由：不伴有胆红素增高的孤立性无症状性血清转氨酶异常，与临床或组织学所认为的急性或慢性肝损伤之间并无联系。他汀使用过程中出现转氨酶升高亦可能由其他原因引起，例如：继发于肝细胞内胆固醇减少的一过性药物效应，合并存在肥胖症、糖尿病等其他疾病，过量饮酒或其他药物所致肝损伤。

1．3 他汀相关转氨酶水平升高是否为该类药物的整体效应？
回答：是
证据水平：1A
理由：肝病专家委员会强调血清转氨酶水平升高见于所有市售他汀各种剂量之时，而非某种他汀比另一种更容易发生转氨酶异常。这在各种他汀的官方产品说明书均已交待，并被他汀的长期随机对照试验所证实。最近一份包括13项临床试验总计49275例患者的荟萃分析亦支持该结论。尽管该荟萃分析显示某一特定剂量的氟伐他汀相关转氨酶升高的概率显著升高，但是肝病专家委员会并不认为这种统计学差异具有临床意义。

1．4 他汀治疗是否增加普通人群肝功能衰竭、肝移植或肝病死亡的发生率？
回答：是
证据水平：2D
理由：现有关于服用他汀患者发生肝功能衰竭的病例报道非常少见。由于他汀治疗相关肝衰罕见，不可能将肝衰和他汀剂量直接挂钩，发生肝衰的这些病例可能存在对他汀的特异质反应。

　　鉴于他汀在临床上的广泛处方，他汀相关的显著肝损伤极其少见。在默克全球不良事件数据库中有232例急性肝损伤可能与使用洛伐他汀有关，据估计洛伐他汀发生肝衰的概率为百万分之二。另有研究推测，他汀相关肝衰的发生率约为每百万人年分之一。在1990～2002年期间美国51741例实施肝移植的患者中，仅有3例急性肝衰可能与应用他汀有关，其中2例为西立伐他汀，另1例为辛伐他汀。肝病专家委员在广泛复习文献后认为，至今尚无他汀相关肝衰导致死亡的直接证据。

　　他汀类药物导致急性肝功能衰竭的机制至今不明。有研究报道，他汀能引起遗传易感个体发生自身免疫性肝损伤，但这种病例非常罕见。此外，罕见的与特异体质相关的药物性肝功能衰竭并不限于他汀，异烟肼、呋喃妥因等许多药物均可导致这种肝衰。

　　根据肝病专家委员会意见，他汀所致肝衰非常罕见。至今仅有需要肝移植的肝衰竭的报道，但无因他汀相关肝衰而死亡的病例。现有的各种有关他汀的不良反应的数据库表明，任何他汀都有导致肝衰的危险性，但这种概率均很低。

1．5 长期使用他汀的患者是否需要定期监测肝酶和肝功能？
回答：否
证据水平：2B
理由：肝病专家委员会认为，在他汀治疗过程中，只要无肝病相关症状就无需常规监测肝功能。其原因主要为：（1）由于他汀所致的不可逆性肝损伤相当罕见，可能与特异性体质性有关；（2）没有资料显示常规监测肝功能有助于发现发生率极其低的他汀相关肝衰竭。肝病专家委员会认为，定期检测肝功能所发现的孤立性转氨酶水平增高有可能会导致临床医生改变或中断他汀类药物治疗，而这将使患者发生心血管事件的危险性增高。

　　尽管通过检测血清转氨酶无助于发现他汀的不良反应，但需谨慎解释肝功能试验结果。他汀药物治疗过程中出现转氨酶升高时，必需排除病毒性肝炎、酒精性肝病、以及其他药物（如非甾体类消炎药物）所致肝损伤的可能。

1．6 以下情况是否他汀治疗的禁忌症？
（1）慢性肝病
回答：否
证据水平：2B

（2）代偿性肝硬化
回答：否
证据水平：3D

（3）失代偿期肝硬化或急性肝功能衰竭
回答：是
证据：2D

理由：肝病专家委员会认为，无论是慢性肝病还是代偿期肝硬化都不是他汀治疗的禁忌症。其原因主要为，众多研究显示这些患者随访中转氨酶升高与否及其升高程度均与其原发疾病有关，而与是否接受他汀治疗无关。

　　代偿期肝硬化是指患者有肝硬化的组织学或临床特证但其肝脏贮备功能正常。美国成人代偿期肝硬化的患病率估计不到1％。肝病专家委员会没有发现将代偿期肝硬化列为他汀治疗禁忌症的相关依据。多项研究显示，肝功能Child分级 A级的肝硬化患者不同他汀的药代动力学数据与对照人群并没有显著差别。鉴于代偿期肝硬化患者血清转氨酶水平通常正常，可以肯定有相当数量的处于代偿期的隐匿性肝硬化患者已安全服用他汀数年。
肝病专家委员会认为，失代偿期肝硬化和急性肝功能衰竭仍为他汀治疗的禁忌症。事实上，这些患者通常无需使用他汀治疗，因为降脂治疗的收益相对其危及生命的肝病而言微不足道。

1．7 他汀能否安全用于NAFLD或非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者？
回答：是
证据水平：1B
理由：肝病专家委员会认为，NAFLD和NASH患者可安全使用他汀治疗。鉴于NAFLD和NASH可显著增加心脑血管事件的危险性，这类人群理应成为他汀治疗的重要对象。高脂血症患者NAFLD（可疑或确诊）检出率相当高，这些患者血清转氨酶水平大多数处于正常范围。专家委员会为此认为，许多疑似NAFLD的高脂血症患者使用他汀多年并未发生显著肝损伤。最近的多项病例对照研究显示，伴有肝酶升高的疑似NAFLD患者应用不汀并不比入选前肝酶正常者更易发生肝损伤。并且，3项小样本的临床试验显示他汀对NASH患者的肝组织学损伤有改善作用。

2 肝脏专家委员会建议

2．1 对药物监管机构的建议
　　鉴于没有证据表明血清转氨酶升高与肝脏显著损伤之间存在相关性，定期检测肝功能亦无助于发现仅在特异体质患者才会发生的肝功能衰竭，为此服用他患者定期检测肝功能可能并无必要。肝病专家委员会担忧，他汀治疗过程中发现的孤立性转氨酶升高可能会导致心血管事件的高危人群不适当的停用他汀，或因为要定期监测肝功能和担心肝毒性而拒绝他汀治疗。此外，还需考虑定期监测肝功能的费用可能给治疗带来的不利影响。

2．2 对医疗工作者的建议
　　在开始治疗前，有必要详细询问病史并做全面的体格检查和适当的实验室检查。如果这时发现血清转氨酶升高，则应该通过相关分析其可能的原因。肝功能持续异常者应作全面医学评估，必要时请消化内科或肝病科医师会诊。为了追求安全性而对长期服用他汀的患者定期监测转氨酶既无科学依据也无医学依据。

　　药物不良事件教育：医务人员需关注他汀治疗患者可能发生的肝脏毒性反应，如黄疸、不适、疲劳或其他肝病相关症状，肝病专家委员会认为显著肝损伤事件可通过检测血清胆红素水平来评估。对于无肝内外胆管阻塞的患者，血清胆红素水平增高是反映药物性肝损伤的可靠指标。合并直接胆红素升高的转氨酶异常通常提示存在显著肝损伤，故需进一步检查来明确诊断。

　　什么情况下应该减少他汀剂量或中断他汀治疗：目前并无证据表明在他汀治疗过程中出现无症状性孤立性血清转氨酶水平升高而需更换或停止使用他汀。然而如果出现肝肿大、皮肤巩膜黄染、直接胆红素升高、凝血酶原时间延长等重症肝炎和肝功能不全症象时，则应立即停止使用他汀，并仔细分析其病因和请消化内科或肝病科医生诊治。
服用他汀患者发生新的肝病：一旦通过全面和系统检查发现在他汀治疗过程中有显著肝损伤或肝病时，必需明确肝损伤的病因。如果不能排除药物性肝损伤，则需停止使用他汀并考虑重新制定降脂方案。

　　抗凝血治疗和他汀相关转氨酶升高：没有证据表明他汀相关转氨酶升高可影响抗凝药物的治疗反应。

　　他汀治疗和饮酒：轻至中度饮酒（例如每日饮用乙醇10-20 g）并不是他汀治疗的禁忌症。

2．3 对患者的建议
　　降低血清胆固醇的药物他汀能够使心脑血管事件及其相关心脏手术的住院率降低25～50％，并且这些药物的副作用轻微，影响肝脏的严重不良事件罕见。尽管在他汀治疗过程中医生会给你定期监测肝功能，但是通常所见到的血清肝酶升高并不代表发生了严重的肝损伤。事实上，他汀引起严重肝损伤的概率非常低，而其他常用的处方药物（如抗生素）也会引起类似的不良反应。

2．4 对研究者、基金机构、药品公司的建议
　　为了确保他汀在高脂血症患者中合理应用，肝病专家委员会鼓励进行以下方面的研究工作：（1）通过药代动力学研究探讨为什么仅有些患者出现转氨酶升高；（2）探讨他汀在NAFLD和NASH防治中的作用和地位；（3）探讨他汀治疗是否影响肝纤维化和肝硬化的自然进程。

　　如前所述，生产和销售他汀的厂家及部门有必要与医药监管机构共同商讨是否需要修改药品说明书，是否要从中去除定期肝酶监测这一内容。此外，尚需全面收集并客观评价他汀的治疗效果和安全性，以助于病人教育和临床用药。

3 附件：推荐证据的可信度
本文推荐证据的可信度见表1。

表1 证据可信度及证据类型编码
分 类 定 义
可信度
1 非常可信
2 可信
3 部分可信
4 不可信

证据等级
A 设计良好的多个随机对照试验（RCT），设计考虑到药物不良反应观察
B 统计学有显著意义结果的单一RCT 操作良好的回顾性病例对照研究，以发生副反应为早期终点医疗管理数据库分析得到的有显著统计学差异的结果
C 管理机构根据超出人群平均水平和报告偏倚而得出的报告多个非盲法的去除激发和再激发的病例研究大规模随机对照研究的安全性论题有很强的趋势但没有达到统计学意义操作良好的前瞻性队列研究得出的显著高于人群平均水平的结果代谢的或临床的代用品研究
D 研究者或临床医师的经验之谈但尚未发表未进行质量控制的研究医疗管理机构报告系统或管理数据库的不够明确的证据
U 未知的、不适当的证据，或证据被认为有偏倚