非酒精性脂肪性肝病与肝移植

　　目前等待肝脏移植的患者日益增多，供肝短缺的问题日趋严峻，许多患者不得不面临长时间的等待，相当一部分患者在等待期间病情不断恶化甚至死亡。因此，在供肝短缺的情况下，供肝的质量问题值得关注，患脂肪性肝病及病毒性肝炎的供体可能影响肝移植的手术成功性，并导致受体的生存质量下降，或需要再次进行肝移植。就供体肝脂肪性变来说，移植后易发生移植物原发性无功能（primary non-function,PNF），可导致死亡或需要进行再次肝移植。

１．NAFLD/NASH在供体中的发生率

　　肝脏脂肪变有时很难准确地评估，特别是病变不严重时。对尸检供体研究发现，肝脂肪变的发生率高达37％－51％，据报道有21％死者肝细胞累及超过30％以上。对道路交通事故丧生的500例尸检结果发现24%有脂肪肝。据美国和英国的94位肝移植外科医生估计，大约有一半的肝脏脂肪变程度在20%-40%，14%-19%供肝显示40%-60%的肝脂肪变。94位中的12位医生声称对每个供肝均进行肝活检，而有8位声称从未对供体肝脏进行肝活检确定脂肪的含量，其他的70位医生认为，当他们注意到肝脏的外观或供体有脂肪肝的危险因素时，他们对供肝进行一次或更多次的肝活检。

２．脂肪变的肝脏移植后的结局

　　有大量的证据显示大泡性脂肪变肝供体可导致PNF发生率增加和较差的预后。在早期研究发现，59例接受30%以上大泡性脂肪肝的肝移植受者要较57例接受非脂肪浸润的受者预后差，有脂肪变肝脏的受体有更高的PNF发生率（5.1%比1.8%），更差的2年生存率（77%比91%）和移植物存活率（70%比82%）。相比而言，小泡性脂肪变供体似乎没有大泡性脂肪变供体发生PNF的危险性高。在美国的一个肝移植中心研究显示，在426例肝移植患者中，有40例接受至少30%以上小泡性脂肪变肝脏，386例接受无脂肪变的肝脏，移植后发生PNF的比率分别是5.0%和5.1%,一年患者的生存率分别是80%和79.8%，移植物的生存率分别是72.5%和68.4%,两组患者相比相类似，无显著性差异。

　　一些危险因素如供体有糖尿病或受体健康状况较差可影响肝移植的预后。如供肝大泡性脂肪变超过60%以上应自动剔除，如供体或受体无其他的危险因素，供肝中度脂肪变（30%-60%）可考虑应用。

　　活体肝移植是补充供体来源不足的有效途径，目前国际上很多移植中心都积极致力于开展活体肝移植，包括成人与儿童以及成人与成人之间的活体肝移植。活体肝移植目前主要的问题仍然是供肝的质量问题，主要表现在供肝的脂肪变性。大多数肝移植中心选用肝脂肪变少于10%以下的肝脏，而不愿用肝脂肪变超过20%以上的供肝。因此，许多移植中心将体重指数（body mass index,BMI）大于28的人群不列入供体范围。

３．原发性无功能

　　原发性无功能是指在肝移植7天内移植肝功能的衰竭，但无技术问题如肝动脉栓塞、胆管梗阻或胆管吻合口篓等。PNF伴随有凝血功能且不断恶化，胆红素增高以及分泌稀淡胆汁。PNF有很高的死亡率，需要进行紧急再次肝移植。据2000年的UNOS数据库报道，再次肝移植的1年生存率低于首次接受肝移植（69%对87%）。

　　到目前为止，有关脂肪性变的肝脏作为供体导致PNF的机制尚不十分清楚，但可能与下列因素有关：１）门脉血流降低。动物研究表明，大泡性肝脂肪气球样变的肝细胞可使肝血窦腔变形和变小，导致门脉阻力增加，血流减少和继发性缺血。２）无效的无氧代谢增加。在热缺血和冷保存的无氧期，脂肪肝解偶联蛋白的相对增加而线粒体ATP的产生减少，肝细胞的能量水平直接影响肝移植术后的预后。３）脂质的物理特性发生改变。一些研究提示脂肪肝的肝血窦细胞膜的流动性有改变，在再灌注时易于被Kupffer细胞黏附和活化。此外，在冷保存期间，脂质凝固易使肝细胞造成物理性的破坏。４）氧应激。有许多研究发现，在缺血再灌注过程中，脂肪变的肝脏较非脂肪变的肝脏更易发生缺血再灌注损伤。Zucker大鼠在缺血再灌注损伤后应用维生素E可改善其生存率。

二.NAFLD和NASH所致终末期肝病的肝移植

　　现有的研究提示大多数NAFLD是一个良性病变，但在一些患者可导致肝硬化、肝功能衰竭和HCC。综合不同的研究显示，约20%的NASH患者可进展为肝硬化，其中30-40%死于肝相关疾病，部分发生亚急性肝衰竭和HCC，而需要进行肝移植。

　　NAFLD有四个最明显的分期：肝脂肪变、脂肪性肝炎、脂肪性肝炎伴肝纤维化和肝硬化。通常依据其脂肪变、炎症和纤维化，将其分为四种类型，即I型：仅脂肪变；II型：脂肪变＋炎症；III型：脂肪变＋肝细胞损伤；IV型：脂肪变＋窦周纤维化和多形核细胞浸润，可有或无Mallory小体。肝脂肪变是最常见的表现，大多数患者并不进展至脂肪性肝炎、肝纤维化和肝硬化。在一项10年回顾性分析136例患者的研究中，98例患者有完整的10年随访资料，结果显示，NAFLD并不总是一个良性病变，发展为肝硬化的主要为III型和IV型NAFLD，发生率分别为21％和28%。同时也显示NASH患者肝硬化的发生率明显高于无坏死的肝脂变患者。此外，NAFLD患者估计的每年肝病相关死亡率明显高于总人群。进一步分析显示有肝细胞脂肪坏死和Mallory小体或纤维化的NASH患者较有或无非特异性炎症的脂肪肝患者有更高的肝病相关死亡率。NAFLD患者肝纤维化的发生率类似于其他的慢性肝病，30%-40%发展至肝纤维化，约15%发展至肝硬化。肥胖、糖尿病和年龄是NAFLD肝纤维化的独立危险因素，在严重肥胖患者，胰岛素抵抗、高血压和ALT增高是NASH的独立预测指标，而中等度的饮酒似乎可降低NAFLD的危险性，其可能的原因为饮酒可降低肥胖者的胰岛素抵抗。Ratziu等检查了93例转氨酶升高的超重患者，发现NAFLD相关的肝纤维化或肝硬化28(30%)例，他们分析显示体重指数大于27kg/m2、年龄超过50岁、转氨酶高于正常上限2倍或以上、甘油三酯高于1.7mmol/l是进展期肝病的独立预测因素，本研究发现如NAFLD患者缺乏这4个因素者大多可排除肝纤维化或肝硬化。表１总结了NAFLD长期预后的研究结果。

　表１　NAFLD长期预后的研究结果

　　近来的研究提示NAFLD是隐原性肝硬化的主要原因。Clark等报道了一例53岁男性隐原性肝硬化患者，已出现肝性胸水和腹水，而需要进行肝移植治疗，此患者有肥胖病史30-40年，已排除其他多种原因如肝炎病毒感染、药物和毒物及饮酒等，最后考虑为NAFLD所致。Caldwell等研究了70例隐原性肝硬化患者并评估其肝病的主要危险因素，糖尿病和/或肥胖出现于74%的隐原性肝硬化患者，明显高于原发性胆汁性肝硬化和HCV肝硬化。有趣的是，这些患者肝活检无NASH的证据，尽管有48%患者有轻至中度的大泡性脂肪变而无坏死炎症变化。有研究显示，在一些隐原性肝硬化患者，肝移植后NAFLD会再次发生。近来的研究发现，NASH相关的肝硬化患者发生肝失代偿的危险性较丙型肝炎患者低。尽管由NASH所致的总死亡率与年龄和性别配对的总人群的死亡率相类似，但发现肝病相关死亡率更高，主要是由于这些患者常伴有肥胖和糖尿病。Fassio等对106例NAFLD患者两次肝活检研究显示，在第一次肝活检后的平均4.3年，约1/3（31.8%）的NASH患者有肝纤维化进展，肥胖和体重指数是唯一和纤维化进展相关的因素。有关NAFLD患者肝纤维化进展的速率尚无确切研究，Fassio等对NAFLD患者研究显示，在他们的所有NAFLD患者中，肝纤维化的进展速率是0.059纤维化单位/年，其速率大约是慢性HCV感染者肝纤维化进展的一半，Ghany等研究显示慢性HCV肝纤维化的进展速率为0.12纤维化单位/年。然而，在有肝纤维化进展的NAFLD组，其肝纤维化的进展速率为0.280肝纤维化进展单位。

　　与其他研究相反的是，Teli等研究了40例NASH患者，26例患者中12例在平均11年后再次进行肝活检，结果显示没有1例患者进展至脂肪性肝炎或肝硬化，其他14例患者中，所有患者肝酶学和肝超声检查均正常。在14例死亡患者中，无1例死于肝相关疾病，且死亡前无1例患者有肝病临床表现。在美国2002年，大约7%需进行肝移植的患者是隐源性肝硬化，近来研究显示，50%以上的隐源性肝硬化患者是由NASH所致。表2总结了美国从1995年至2005年NASH肝硬化和隐源性肝硬化患者进行肝移植的数量和比例，这些数据来自美国器官共享网。

表2　1995年至2005年美国NASH肝硬化和隐源性肝硬化进行肝移植的数量

×数据从2005年1月至5月；#NAFLD表示NASH+50%隐源性肝硬化患者。

三.NASH或隐源性肝硬化患者肝移植的评估

　　对NASH或隐源性肝硬化患者进行肝移植评估应当与其他肝病患者需进行肝移植的评估标准相似。在移植中心，由肝脏移植专业相关的医务人员对患者进行全面的评估，只有通过正确的评估，才能使患者在移植后获得最佳的预后。

　　对潜在肝脏移植受体心血管疾病的评估包括心血管危险因素如肥胖等评估，肥胖可使心血管病危险因素增加。大多数常见的评估内容包括病史、体格检查、心电图、超声心动图和多巴酚丁胺应激超声心动图。重要的因素有心脏危险因素（如吸烟、高血压、糖尿病、高胆固醇血症和心脏病家族史），胸部不适或过度呼吸困难。对可以逆转的心脏疾病，在肝移植之前，必须采取有效的内外科治疗进行纠正，对进展期心脏疾病进行肝移植后往往有很多的并发症，且围手术期及手术后的危险性也明显的增加。

　　肺的评估包括监测肺动脉高压，阻塞性睡眠呼吸困难、限制性肺疾病和血栓栓塞病与其有关联，肥胖是肺动脉高压的危险因素。肺动脉高压易导致右心室负荷增加和衰竭。即使有严重肺动脉高压的患者度过了肝移植手术，但随之易发生右心衰竭，1年的死亡率大约50%。若病史、体检或胸片提示有慢性肺病的患者应使用右心导管测定肺动脉压，若肺动脉压335mmHg,一般不易进行肝移植，达到50mmHg是肝移植的禁忌症，尽管这些数值对肺病医生来讲仅是中等度的肺动脉高压。

肥胖患者应注意阻塞性睡眠呼吸困难，不仅因为其可促进肺动脉高压，而且日间相关的睡眠易误诊为肝性脑病。肥胖症肝移植受体可患阻塞性肺疾病，导致胸壁顺应性降低和腹压的增加。肥胖症者也有胃内压增加，易患胃食管返流病。通常认为体重超过100kg的患者不适宜进行肝移植。

　　糖尿病并不是肝移植的禁忌症，但应注意糖尿病的并发症，如血管病变、肾脏病变、神经病变和视网膜病变等。对这些患者在降糖治疗建议应用胰岛素制剂而避免应用磺脲类药物，因为肝硬化患者血糖不稳定，致命性低血糖发生率增高，其次许多磺脲类药物有一定的肝毒性。最后这些患者应注意易发生血栓栓塞和伤口的感染。

四.移植肝脂肪性肝病的发生

　　有文献报道在肝移植受体在移植术6个月内发生肝脂肪变，在2年和6年内分别发生肝纤维化和肝硬化。

（一）肝移植术后NASH复发

　　对30例因隐源性肝硬化或NASH而移植的受体随访至少1年的27例受体研究显示，25例中的14例（56%）出现轻度肝脂肪变，有3例受体肝脂肪变超过50%肝细胞。而与年龄性别配对比较的胆汁淤积性肝病和酒精性肝病移植受体相比，其发生肝脂肪变仅25%。Carcia等报道了4例受体出现肝移植后NASH,所有受体均有肝移植后NASH的危险因素，2例是隐源性肝硬化和糖尿病（其中1例有肥胖），1例是高脂血症，1例是肝移植后高甘油三酯血症伴肥胖。虽然所有4例受体在移植后5年无移植物功能衰竭而存活，但有2例受体分别在44月和84月后发生肝硬化。总之，这些数据显示肝移植后的状态可能促进脂肪再聚积在移植肝中，导致和促进脂肪肝和肝硬化的发生。

　　肝移植后免疫抑制制的应用可能促进NAFLD的发生。糖皮质激素常用于治疗急性排斥反应，其是脂肪肝的危险因素。在肝移植受体，FK506较环孢素A更易有致糖尿病作用。糖皮质激素和神经钙蛋白抑制剂可诱发高血压和高胆固醇血症。

（二）移植肝NAFLD/NASH的发生机制

　　再灌注后脂肪变的肝脏可发生坏死或细胞死亡，这主要是由于凋亡通路激活所致。肝细胞脂肪变与ATP产生降低有关，ATP也是凋亡通路中的能量来源。有研究显示，在大鼠缺血模型中，再灌注24小时后脂肪变肝脏ATP产生明显降低。脂肪肝中贮存的ATP可免遭肝细胞坏死。此外，脂肪变肝细胞再生能力也明显降低。现我们知道一些因素可增加脂肪性肝病的发生率，这些因素包括肥胖、糖尿病、高脂血症和高血压等，表3总结了肝移植后患者和美国整体人群中NAFLD危险因素的发病率。

表3　肝移植后患者和美国整体人群中NAFLD危险因素的发病率

　　Day和James首先提出了NASH发生的“两次打击”假说。即胰岛素抵抗和氧应激。有研究显示在肝移植期间，氧应激的标志物明显地升高，且在手术后的第1年仍然增高。此外，肥胖、高血压、高胆固醇血症、糖尿病可增加肝移植后NAFLD/NASH的发生。因此，早期移植肝快速发展到肝脂肪变和肝纤维化与Day-James假说相一致，即移植肝NAFLD/NASH的发生也与胰岛素抵抗和氧应激有关。

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