调脂药物在脂肪肝治疗中的应用

　　冠心病是目前人类自身健康面临的最大挑战，高脂血症与动脉粥样硬化以及心脑卒中的发生有直接的关系，血清TC和TG每降低1%，冠心病的发病率下降2%，为此降血脂治疗对心脑血管疾病的防治非常重要。目前日益高发的肥胖、糖尿病和（或）高脂血症所致的NAFLD，同时合并心脑血管疾病的概率远较普通人群要高，心脑血管疾病在NAFLD预后中的作用有时甚至比肝病本身还重要。这就要求对高脂血症脂肪肝患者进行强化降脂治疗，后者需达到三个指标（即高危患者的LDL-C水平应降至100mg/dL以下；极高危患者则应降至70mg/dL以下；高危和极高危患者无论用他汀前的基线LDL-C水平高低，都应进一步将其下降30%～40%。然而，现有强化降血脂治疗非但不能有效减少肝脏脂质沉积，有时反而诱发和加剧肝功能损害。因此，降血脂药物在脂肪性肝病防治中的作用和地位至今仍有争论。

1 高脂血症合并脂肪肝如何进行调脂治疗

　　尽管脂肪肝患者通常服用降血脂药物，但至今尚无正规临床试验显示降血脂药物可减轻肝脏脂质含量，而许多降血脂药物又有肝毒性，并且脂肪变的肝脏对降脂药物的耐受性下降。因此，降血脂药物对于脂肪肝本身的改善可能并无多大好处。鉴于脂肪肝常与高脂血症合并存在，高脂血症又与心肌梗塞和脑卒中的高发密切相关，而降血脂药物确实可以减少心脑血管事件的发生。为此，脂肪肝病人应权衡利弊，慎重考虑是否应用降血脂药物治疗，用药目的主要是防治动脉粥样硬化和减少心脑血管事件，而非促进肝内脂肪消退和降低血清转氨酶。

1．1 调脂药物对脂肪肝的治疗作用

　　贝特类降血脂药因可激活PPARα活性并改善脂蛋白代谢，且可降低酒精性脂肪肝大鼠肝脏甘油三酯水平。为此，有研究评价氯贝丁酯（2g/d）对NASH患者的治疗价值，结果治疗一年后肝脏生化指标和组织学改变都没有明显的改善。新近有苯扎贝特成功治疗4例他莫昔芬所致NASH的报道。此外，持续4周的吉非罗齐（600mg,bid）治疗46例NASH患者的结果显示，尽管治疗过程中患者体重没有明显变化，但其血清转氨酶水平显著下降，且肝功能的改善独立于初始甘油三酯的水平。然而该研究未通过影像学和肝活检观察吉非罗齐对脂肪肝的影响。

　　他汀类药物对NASH的防治效果亦有争议。有研究给7例NASH患者应用阿托伐他汀（10～30mg/d）治疗12个月。治疗结束时，血脂水平及肝脏炎症程度、气球变、Mallory小体显著改善。然而，有报道用他汀类治疗13例NASH患者，却未发现肝功能和肝组织学有改善。而降脂药物潜在的骨骼肌及肝脏毒性限制了其在NAFLD中的应用，至今未见其他类型降脂药物有效治疗NAFLD的报道。

　　普罗布考是一种具有抗氧化特性的降脂药，它易在脂肪组织堆积。一项随机、双盲、对照研究予20例组织学证明为NASH的患者500mg/d的普罗布考或安慰剂治疗6个月。在完成试验的27例患者中，普罗布考组ALT水平明显降低，且50％的患者ALT恢复正常；而安慰剂组则没有明显改善。平均AST、ALT水平在治疗组和对照组分别从82 U/L降至36 U/L、102 U/L降至45 U/L和58 U/L至50 U/L、97 U/L至96 U/L。ALT水平的降低在两组之间具有显著差异。该研究同样未观察治疗结果时肝脏脂质含量是否下降。

1．2 调脂药物用于脂肪肝的适应症

　　目前认为，不伴有高脂血症的脂肪肝原则上不用降血脂药物治疗；继发性高脂血症和脂肪肝治疗的首要措施是治疗原发疾病，其次强调治疗性改变生活方式，最后才考虑适当的调脂药物治疗。对于酒精性和药物性脂肪肝伴有的轻至中度高脂血症，彻底戒酒和停用可疑药物是最好的治疗措施，通常无需应用降血脂药物，但他莫昔芬引起的高脂血症并脂肪性肝炎例外；儿童、青少年、妊妇以及75岁以上老人新发的高脂血症和脂肪肝一般也不用降血脂药物治疗。

　　非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）合并高脂血症，通过改变生活方式和（或）减肥降糖药物3～6月以上，仍表现为混合性高脂血症或高脂血症合并2个以上危险因素者，需考虑使用降血脂药物治疗。原发性高脂血症合并脂肪肝，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）中重度增高和（或）甘油三酯（TG）重度升高 (>5.65mmol/L)，特别是已并发冠心病者，降血脂药物治疗应与改变生活方式的措施同时启动。

1．3 高脂血症脂肪肝患者调脂药物的选择

　　调脂药物主要选用他汀和贝特类，降血脂的效果与不伴脂肪肝患者相近，但肝内脂肪沉积很少单纯因血脂的改善而减轻，而肝损害的发生率却显著高于无脂肪肝者。为此通常需要酌情选用肝毒性较小的降血脂药物，必要时适当减少剂量或联合使用保肝药物。

　　尽管国外学者报道贝特类药物可显著降低NAFLD患者的血清转氨酶，但国内学者见得更多的是用药后血清转氨酶和γ-谷氨酰转肽酶水平升高。普罗布考、双嘧达莫以及血脂康、壳脂胶囊等中药制剂等在高脂血症脂肪肝的防治中可能有其优势，但其客观结果有待临床验证。此外，多烯磷酯酰胆碱（易善复）以及大剂量的维生素E（100mg/d）和维生素C(1000mg/d)对于高脂血症和NAFLD患者具有一定的调整血脂、防治动脉硬化、抗脂质过氧化和保护肝脏等功效，而这些药物的不良反应极低，值得临床试用。

2 调脂治疗期间出现肝功能异常怎么办

　　鉴于很多调脂药物均可引起肝损害，而且血脂异常患者往往同时使用多种药物；此外，高脂血症及其伴随的肥胖、糖尿病本身亦可导致肝损害，即非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）。为此，在调脂药物治疗期间出现肝功能异常，需要认真加以区分是原发疾病本身直接引起的肝损害还是药物性肝病以及何种药物引起的肝损害，因这关系到医生是否需要变更治疗方案。

2．1 明确肝损害的性质

　　对于新近发现的肝功能异常个体，应在短期内复查以排除检测误差；其次，需排除肌病、溶血、甲状腺功能改变等肝外原因，这些患者肝功能改变以天门冬氨酸氨基转移酶（AST）增高为主，伴肌酸激酶和乳酸脱氢酶增加，而丙氨酸氨基转移酶（ALT）大多正常，否则考虑同时累及肝脏；对于真性肝功能异常，需分析其肝损性质（肝炎和/或胆汁淤积）及程度，总胆红素增高、凝血酶原时间延长、前白蛋白下降提示重症肝炎；最后，结合病史和相关检查以明确肝脏损害的可能原因。

2．2 判断肝损害的原因

2．2．1 药物性肝病

　　调脂治疗期间出现肝功能异常首先考虑药物性肝病可能，停药后肝功能指标显著改善，再用可疑药物肝损伤再次出现，有助于明确诊断。常用的他汀类、贝特类、烟酸类、胆汁结合树脂等药物均有肝毒性，主要表现为无症状性转氨酶升高，亦有胆汁淤积性肝炎甚至肝功能衰竭的报道。

　　他汀类是当前最重要的调脂药物，主要通过肝脏细胞色素P450 3A4代谢，可导致剂量依赖性、无症状的血清转氨酶升高。他汀引起转氨酶大于3倍正常值上限的概率为0.5%～2.0%，减量常可使转氨酶降低，再次加量或换用另一种药物时，转氨酶往往不再升高，进展至肝衰竭者罕见。存在基础肝病（包括脂肪肝）、用药后转氨酶升高小于2倍正常值上限者，一般不影响治疗。明显升高者应减量或停药。转氨酶持续性升高的概率不超过1.2%，导致停药的约为0.7%，停药后转氨酶通常在2～3月内复常。活动性肝病及对本病过敏者禁用。肝酶增高通常发生在用药16周内，治疗前、治疗4周及12周或增加药物剂量后应进行肝功能检测。

　　氯贝丁酯导致血清转氨酶异常的概率高，转氨酶中度升高者占10%，偶见肉芽肿性肝炎和胆汁淤积性黄疸。非诺贝特引起转氨酶升高的概率可高达20%，少数表现为胆汁淤积性肝炎和慢性肝炎。相比而言，吉非贝齐致肝损害的证据不多。烟酸类发生肝功能异常的比率高达30%，每日服用3g持续1年以上者3%出现黄疸。烟酸铝等缓释剂型更有可能造成肝损害，而且比短效烟酸更早地出现黄疸，少数患者出现胆汁淤积和急性肝衰竭。

2．2．2 合并NAFLD或并发其他肝病

　　高脂血症与脂肪肝关系密切，20%～92%的NAFLD合并高脂血症，这种病例在应用调脂药物过程中出现肝损害有可能是NAFLD本身的表现，因NAFLD为富裕地区肝功能异常和慢性肝病的首要病因。这类患者往往有近期内体重增加和腰围增粗，伴血糖、尿酸、血脂等代谢指标恶化，B超和CT等影像学检查提示脂肪肝或脂肪肝程度加重。与药物性肝病不同，NAFLD患者肝功能异常一旦出现，短期内很少波动，主要表现为ALT和（或）γ-谷胺酰转肽酶（GGT）持续轻度增高，ALT/AST比值大于1，而碱性磷酸酶（ALP）增高等不明显。此外，在调脂药物漫长的治疗过程中，患者有可能新发病毒性肝炎、酒精性肝病，并可因胆囊炎、胆石症急性发作导致肝功能异常。因此需将这些疾病列入肝功能异常患者鉴别诊断的范畴。

2．3 判断是否需要调整治疗方案

　　临床研究表明，在高脂血症的处理中过度用药和用药不够的情况均存在。目前降脂治疗中存在两大问题，一是由于为追求优越的降脂效果而加大剂量或滥用降脂药物；二是追求完美的降脂疗效，联用他丁与贝特类降脂药。为此，在调脂过程中一旦发生药物性肝损害，应及时换用降脂药物或适当减量以免病情恶化和血脂反弹。对于哪些过度用药者，即使其肝功能异常肯定不是药物所致，亦应及时停药或减少调脂药物种类和剂量。

　　至今没有确切证据显示他汀会加重病毒性肝炎、酒精性肝病、原发性胆汁性肝硬化患者的肝脏损伤，在调脂治疗期间并发这些肝病一般无需更改他汀类药物剂量。尽管有研究报道，吉非罗齐、阿托伐他汀可降低NAFLD患者的转氨酶，但临床上见得更多的可能还是降脂药物引起脂肪肝患者转氨酶增高。因此，确实需要调脂药物治疗的肝损患者，应尽可能选用肝毒性小的降脂药物，并从小剂量开始。事实上，降低血脂未必均需应用降脂药物，通过各种措施有效减肥和控制血糖或使用兼顾保肝和调脂的多烯磷酯酰胆碱（易善复）、水飞蓟素、壳脂胶囊等药物亦可起到纠正血脂紊乱的功效。

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