酒精性肝病的治疗对策

　　长期大量饮酒可引起酒精性肝病(ALD)，包括轻症ALD、酒精性脂肪肝（AFL）、酒精性肝炎（AH）和酒精性肝硬化（AC）。ALD的治疗包括戒酒、改善营养、治疗肝损伤、防治并存的其他肝病，以及阻止或逆转肝纤维化的进展，促进肝再生，减少肝病残疾和死亡，终末期肝病则需进行肝移植。上述各项措施的起效均需以成功戒酒为基本前提。

1 戒酒

　　ALD的严重程度与饮酒量呈正相关，但饮酒持续时间可能比饮酒量更为重要。男性饮酒折合乙醇量>40g/d，女性>20g/d，连续5年以上者为嗜酒者；在持续12个月内出现以下3个以上症状者称为酒精依赖：（1）对酒精耐受性；（2）戒断症状；（3）自控障碍；（4）对日常活动消极；（5）花费饮酒的时间增加；（6）无顾忌饮酒等。

　　戒酒不仅可改善乙醇过量引起的细胞功能紊乱，且可阻断病程中出现的自身增强损害因子所致的乙醇依赖性组织损伤。及时的戒酒并长期坚持是在ALD的防治中至关重要。戒酒是全社会应该密切关注的问题，酒精依赖的治疗顺序分为酒精戒断症状的治疗、酒精依赖持续症状的治疗，以及戒酒后的生活指导等方面，整个疗程大约需2~3年。为了改善酒精依赖的预后有必要认真研究对停酒后情感障碍（迁延性戒断症状）及易再发性的治疗。戒酒治疗的具体措施包括确认患者嗜酒及酒依赖的程度，进行心理行为治疗和药物辅助治疗，并需防治戒酒综合征（AWS）。

　　心理行为治疗：健康宣教为简便易行的心理行为治疗方法，可由肝病科医师和接诊护士实施，具体措施包括：教育病人了解所患疾病的自然史、危害及其演变常识，并介绍一些改变饮酒习惯及减少戒断症状的方法。尽管这些措施比较简单，但其可使47.7%的酗酒者在1年时间内饮酒量明显降低，且有很高的费用效益关系。严重酒依赖者则应由心理人员进行认识-行为治疗和动机增强治疗。

　　药物辅助治疗：用于增加戒酒率及处理AWS。有几个随机对照试验和荟萃分析表明，纳曲酮和Acamprosale可减少饮酒天数及增加戒酒率。纳曲酮有鸱片样物质拮抗剂，可用于高度酒瘾者。Acamprosale为水溶性牛磺酸衍生物，可透过血脑屏障抑制谷氨酸神经递质，减少酒精诱致的神经无高兴奋性。不象纳曲酮，Acamprosale除了不适用于Child-Pugh Ｃ级肝硬化外，对所有ALD患者耐受性好。538例酒依赖者经本药治疗半年后奏效，在观察18个月时仍持续有效。

　　戒酒要逐渐减量，以免发生AWS。由于血液中乙醇浓度长时间保持在较高水平后迅速下降，可出现AWS的神经兴奋和精神症状，表现为酒精性震颤、戒酒性不安、烦躁、出汗、恶心、呕吐及谵妄等。Acamprosale可减少AWS的发生。依AWS反应程度，可酌性应用安定类、β-肾上腺素阻滞剂、可乐定等。英国的一项15年观察结果表明，戒酒措施的合理实施，可使50%的ALD者完全戒酒，25%嗜酒减少，25%未能戒酒。

　　近20多年来，欧美国家的ALD相关死亡率呈下降趋势。据认为，这与社会宣传教育、生活方式的改变、烈性酒精消耗量减少、ALD的早期诊治及戒酒成功率的提高等因素有关。AFL患者在完全戒酒2-4周后，多数表现为组织学和肝功能明显改善，甚至可恢复正常。血清转氨酶半衰期较矩，通常恢复较快；糖类缺乏性转铁蛋白（CDT）半衰期约15天，戒酒后2-3周复常；γ-谷氨酰转肽酶半衰期约14-26天，戒酒后需4-5周才复常。戒酒3-6个月后血清转氨酶未能复常者，需考虑存在AH。约50%的AH患者在完全戒酒或饮酒量明显减少1年后，可明显改善其病情，如再继续过量饮酒，则可能在1-13年发展为肝硬化。戒酒对AH患者长期预后起重要影响，戒酒者5年生存率可达60-80%，而继续饮酒者则为30-60%。AH常和AC重叠存在，有些作者强调早期肝硬化戒酒后肝功能迅速改善的最大变化时期是发生在戒酒后6-12个月，其后大约在平均43个月时则可能缓慢恶化，如此时完全戒酒尤为重要。戒酒对代偿性和失代偿性肝硬化的5年生存率均有明显影响，Merllel等对代偿性AC患者的4年随访表明，在持续戒酒巴者累及生存率为87%，而继续酗酒者则为55%。Bowell等报导278例AC患者戒酒与预后的关系，代偿性AC戒酒者5年生存率为88.9%，存在腹水、黄疸的患者中，戒酒和未戒酒者的5年生存率分别为60.1%和34.1%。戒酒可提高有腹水或黄疸患者的生存率，但对呕血史者则否。

2 营养支持疗法

　　ALD患者通常合并热量-蛋白质缺乏性营养不良，而营养不良又可加剧酒精性肝损伤。慢性饮酒者常有维生素和锌、硒等微量元素缺乏，尤其易缺乏维生素B1、B6、B12、叶酸以及维生素A和E等。可能的原因为①食物摄入不足；②肠道吸收减少；③肝内维生素代谢异常；④老年人肠道维生素吸收障碍等。因此，ALD患者宜给予富含优质蛋白和维生素B类、高热量的低脂软食，必要时适当补充支链氨基酸为主的复方氨基酸制剂。对长期饮酒者来说，一般营养已不能满足维生素的需要量和多样性，所以应额外补充施尔康、善存片等制剂。

　　考虑到吸收障碍，当需要肠道外营养时也应加入多种维生素。尽管早期的一些通过全胃肠外营养的临床试验结果自相矛盾，然而最近两项肠内营养治疗ALD的研究结果令人鼓舞。第一个实验将35例重度营养不良的酒精性肝硬化患者随机分为肠内营养组和对照组，前者通过肠道内留置的鼻饲管补充2115Kcal/d的营养要素（充足的蛋白质加支链氨基酸、中长链三酰甘油及糊精-麦芽糖复合制剂），后者则采用经口补充相等热量的食物。结果肠内营养组住院死亡率为12％，而对照组高达47％。有学者进而实施肠内营养与糖皮质激素治疗酒精性肝炎的随机对照试验，共71名重度酒精性肝炎患者参加此研究，激素组疗程 28天而肠内营养时间则相对较长，结果两组患者近期死亡率相近，但肠内营养组1年随访死亡率（38%）低于激素组（61%），但两组之间尚无显著性著异。至今这个实验仍在进行之中，预期还需69例病人完成试验。预期结果可能提示肠内营养具有改善重症ALD中期和长期生存率的作用。

3 治疗酒精性肝炎

　　AH是ALD的慢性活动性改变，与肝功能衰竭和肝硬化的发生密切相关。由于发病机制复杂，目前尚无治疗AH的特效药物，随着循证医学及其在ALD临床试验中的应用，AH的规范化治疗方案即将形成。现有的临床随机对照试验（RCT）几乎都是针对那些判别函数 (DF)≥32的重症AH患者，并且主要研究其对短期生存率的影响。因此AH的常规治疗措施评估仍待完善。希望今后能有更多的针对轻度和中度AH患者的RCT研究，从而为制定AH治疗指南提供实验依据。

表1 AH的药物治疗

注：+++，1个以上RCT和至少1个Meta-分析显示生存率改善；++，至少1个RCT显示生存率改善而其他研究无阴性结果；+，生化结果改善但未作生存率评估的初步研究；--，1个以上RCT和（或）1个Meta-分析显示不能改善生存率；-，一个或者同等数量的RCT结果证实没有任何治疗效果。MARS，分子吸附循环系统。

3．1 糖皮质激素

　　在所有针对重症AH的临床治疗试验中有关糖皮质激素的研究最多，皮质激素治疗目的在于阻断或封闭重症AH患者肝内存在的级联瀑布式放大的炎症反应，而皮质激素的这一作用至少部分是通过抑制NF-κB的转录活性来实现的。

　　许多早期应用皮质激素进行的临床试验设计质量较差，通常包括不同程度和疾病分期的AH患者，甚至还有一些非AH病例，这些实验的多数结果显示皮质激素治疗无效，仅有两项针对那些预后很差的AH病例的RCT显示，激素有助于重症AH的防治，泼尼松龙（40mg/d×28d）能使其近期死亡率从50%降至10%，入选病例主要为DF≥32和/或伴有肝性脑病的重症AH患者。与一般性Meta-分析不同，最近有三位RCT作者公开各自的研究数据，并对其中DF≥32伴有或无肝性脑病者进行Meta-分析，结果发现皮质激素可以显著改善病人的短期生存率[2,7]，但尚不明确其能否延缓肝硬化的发生和改善长期生存率。尽管该Meta-分析存在一些不足不处，但因其样本量较大（安慰剂组102例，治疗组113例），故为糖皮质激素治疗重症AH提供了有力的证据。然而，激素治疗组患者死亡率仍然较高，特别是那些合并肾功能损害的患者；此外，合并急性感染、胃肠道出血、胰腺炎、血糖难以控制的糖尿病者为应用皮质激素的禁忌症。为此，仍需积极寻找替代激素可有效治疗AH的药物。

3．2 己酮可可碱

　　已酮可可碱（pentoxifyllin，PTX）是一种非选择性磷酸二酯酶抑制剂，具有拮抗炎性细胞因子的作用，可降低TNF-α基因下游许多效应细胞因子的表达,而TNF-α在AH的发病中起着重要作用,血清TNF-α水平与住院AH患者死亡率呈密切正相关。最近有一项研究将101例重症AH(DF≥32)患者随机分为PTX治疗组（49例）和安慰剂组（52例），PTX用法为400mg,每日3次,疗程28天。判定PTX疗效的终点指标为短期死亡率和进展为肝肾综合症的发生率。结果PTX组死亡12例（死亡率24.5％），而安慰剂组死亡24例（死亡率46.1％），两者比较有显著统计学差异（P＝0.037，95％可信区间为0.35～0.97）。PTX组因肝肾综合征死亡6例（占死亡率的50％），安慰剂组因肝肾综合症死亡22例（占死亡率的91.7％），两者比较亦有显著性差异（P＝0.009，95％可信区间为0.13～0.65）。本试验还发现年龄、血清肌苷水平和PTX治疗为与生存率相关的独立预测因素。提示PTX可以显著改善重症AH患者的短期生存率，并且几乎所有生存率的改善均与肝肾综合症发生率降低有关，但在PTX成为AH常规治疗方法之前，还需进行PTX与糖皮质激素联合治疗或用于对皮质激素有禁忌症的AH患者的临床试验。

3．3 基本无效的治疗措施

3．3．1 胰岛素和胰高糖素

　　重型AH患者肝细胞再生能力下降，而肝细胞再生能力下降与其预后不良密切相关；动物实验研究显示，静脉滴注胰岛素和胰高糖素可促进部分切除肝脏大鼠肝细胞的再生，并可提高暴发性肝炎大鼠的生存率。这些结果提示通过静滴胰岛素和胰高糖素促进肝细胞再生可能有助于人类AH的防治。起初有临床研究显示该法确可降低AH患者死亡率，然而随后的两项大型临床试验认为胰岛素和胰高糖素不能降低患者的死亡率，并且治疗组低血糖发生率显著增加。因此现已不推荐应用胰岛素素/胰高血糖素治疗AH。此外，蛋白同化激素也可提高肝细胞再生能力，然而3项有关睾丸酮和氧甲氢龙治疗AH的RCT同样显示，该类药物并不能提高AH患者的生存率。

3．3．2 丙基硫氧嘧啶

　　肝小叶中心肝细胞缺氧与酒精性肝损伤的发病密切相关，而缺氧被认为与酒精诱导的肝小叶3区高代谢状态有关，动物实验显示治疗甲状腺功能亢进的药物----丙基硫氧嘧啶可以减轻ALD大鼠肝腺泡3区的缺氧状态。为此，有两项评估丙基硫氧嘧啶对AH患者短期生存率影响的临床试验，结果除一项试验显示该药可改善临床和实验室指标外，二者均对患者生存率无影响。但有RCT显示丙基硫氧嘧啶可改善酒精性肝硬化患者的长期生存率。

3．3．3 抗氧化剂

　　尽管氧应激/脂质过氧化损伤在AH的发病机制中起着极其重要作用，并且许多抗氧化剂在动物实验和体外试验研究中对酒精性肝损伤也有良好防治效果，但至今尚无抗氧化剂能够有效防治人类AH的临床报道，现有3篇抗氧化剂治疗AH的临床试验足以说明问题。

　　在第一项临床试验中，56例AH患者随机分为维生素E、硒和锌治疗组及安慰剂组，结果治疗组住院死亡率（6.5%）低于对照组（40%），但该研究病例入选标准及临床资料不详。第二项为抗氧化剂鸡尾酒疗法（维生素A、C、E，硒、别嘌呤醇及N-乙酰半胱氨酸）与糖皮质激素的对照试验，因中期评估发现激素治疗组生存率显著高于抗氧化剂组而提前终止研究。最近一项AH的临床试验使用“N-乙酰半胱胺酸、维生素A-E、生物素、硒、锌、锰、铜、叶酸、辅酶Q”等系列抗氧化剂治疗6个月，并酌情决定是否联用糖皮质激素。结果发现：入选时血液白细胞总数和总胆红素水平与患者死亡率增加有关，而抗氧化剂无论是单独使用还是联合应用对患者生存率均无改善作用。磷脂酰胆碱和S-腺苷甲硫氨酸等抗氧化剂的动物试验结果同样令人振奋，并且后者对肝硬化的治疗作用已有RCT证实，但其对人类AH的治疗作用仍待进一步探讨。

3．3．4 秋水仙碱

　　秋水仙碱作为抗炎和抗纤维化药物曾被用于治疗酒精性肝硬化，但多项RCT研究以及Meta-分析显示该药无论是对患者的肝组织学改变还是生存率改善均无有益作用。因此，秋水仙碱目前已不再主张用于ALD肝纤维化的治疗。

3．4 有前景的治疗措施

3．4．1 抗TNF-α抗体

　　除了糖皮质激素和已酮可可碱等非特异性抗炎治疗措施外，目前针对AH的炎症损伤正在进行几项新的治疗试验，其中以抗TNF-α抗体（Infliximab）的治疗前景最好。Infliximab是一种从人或者家鼠中分离出来的抗TNF-α单克隆抗体，与TNF-α结合后可阻断其生物学效应，动物实验表明其可有效防治大鼠AH和非酒精性脂肪性肝炎。初步临床试验显示，Infliximab单独或与激素联用均可改善AH患者的血清生化指标且安全性良好，但至今尚乏Infliximab治疗AH的RCT，且其安全性仍需评估。因该药治疗其他疾病的临床试验显示，Infliximab有促进肝细胞增生及诱发感染等不良反应，而这些可能会限制其在ALD中的推广应用。

3．4．2 分子吸附循环系统

　　分子吸附循环系统（MARS）通过血浆透析去除与白蛋白结合的各种毒素以及循环中的胆红素和胆盐，从而起到人工肝支持系统的作用，可单独或与药物联合用于重症AH的治疗。为数不多的病例研究显示，MARS可改善AH和肝硬化患者的临床症象，确切疗效有待进一步RCT证实。

3．4．3 特利加压素

　　既往大量研究显示，即使采取各种措施积极抢救，合并肝肾综合征的重症AH患者的近期生存率仍低于10％。近十余年的研究发现，静脉补充白蛋白和（或）静滴内脏血管收缩剂----特利加压素可显著提高肝硬化合并肝肾综合症患者的生存率，为此该法对合并肝肾综合征的AH患者的治疗效果引人关注，但至今尚乏这方面的RCT报道。

4 肝移植治疗酒精性肝硬化

　　尽管对嗜酒者的肝移植存在许多争议，但如果病人符合肝移植严格的选择标准，终末期ALD仍然是肝移植的候选对象，具体指征为Child-Pugh C级的酒精性肝硬化患者并符合下列条件：①禁酒至少3-6个月；②情绪稳定；③社会—经济状况稳定；④无其它酒精性器官损伤。

　　在美国，酒精性肝硬化肝移植病例为数不少，约占15%～20%。AC肝移植后的5年生存率过去较低，近来由于病例选择合适和术后不再继续酗酒的增加，5年生存率近似于其他病因引起肝硬化者的肝移植的报导，移植后ALD复发率约10%。

　　肝移植术后戒酒与否为影响肝病复发的重要因素。以往认为术前戒酒6个月，这主要基于提供肝功能自动恢复时期和减少术后再酗酒考虑。近来认为术前戒酒3个月是合适的，移植后心理治疗的有效实施及伴同的生活质量的提高，无疑地会对戒酒的成功起很大推进作用。近年长期随访研究显示，肝移植后再发严重酗酒导致影响疗效并不多见（2%～4.6%左右），因此终末期酒精性肝硬化肝移植仍为较理想的治疗措施。

　　再度酗酒的危险因素：肝移植后再度酗酒多发生在头3个月。危险因素①以前使用非酒精性替代品；②一级亲属的家庭饮酒习惯；③酒精康复经历；④其它与性别、社会、心理稳定也有关。

参考文献

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