脂肪性肝病（FLD）是遗传-环境-代谢应激相关性疾病，包括酒精性肝病（ALD）和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）两大类。当前ALD的患病率居高不下，而NAFLD发病率不断攀高且起病渐趋低龄化，现已成为发达国家和地区第一大肝病，在我国亦有望成为慢性肝病的首要病因；并且，ALD与NAFLD、FLD与病毒性肝炎均可合并存在。更为严峻的是，NAFLD除了与ALD一样可导致肝病残疾和死亡外，还与2型糖尿病（DM）、代谢综合征（MtS）以及心脑血管事件密切相关。因此，FLD已成为当代肝病领域的新挑战，其对人类健康和社会发展构成严重威胁。当前FLD的防治不但是临床医学问题，而且为预防医学、社会医学和卫生行政主管部门共同面临的重大课题。
1 研究简史
脂肪肝是各种原因引起的肝细胞内脂肪堆积，最早于1842年由Bowman 提出，研究资料来自肝活检或尸体解剖，起初主要关注ALD，直到1962年Thaler 在研究中才涉及非饮酒者脂肪肝的描述。1980s起，随着B超和CT检查的普及，脂肪肝作为一种常见的影像学发现而渐引起临床关注，但真正将脂肪肝作为临床病理综合征甚或独立性疾病来对待，还是在1980年和1986年Ludwig 和Schaffner等相继提出非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和NAFLD的概念。其后尽管每年都有散在性研究报道，但对其定义尚存争议而对其危害认识浮浅。直到1998年Day报道15%～50% NASH发生不同程度肝纤维化和肝硬化，NASH/NAFLD方得到学术界公认和极大关注。其后有关NAFLD/NASH发病机制、自然史及治疗的研究进展迅速。MEDLINE检索显示，1980～1999年间英文期刊全文发表的NASH/NAFLD相关文献为161篇（每年将近8篇），而2000～2001则为122篇（每年将近60篇），2005年则数以百计。至今欧洲、美国、日本先后召开4次FLD或NASH专题研讨会，近年来美国、欧洲历次消化和肝病年会FLD和NASH均为热点论坛，2005年Farrell邀请世界知名专家共同主编出版首本英文版专著Fatty Liver Disease, NASH and related disorders，目前FLD研究几乎涉足医学领域的各个方面。
我国FLD研究起步于1990s，当时在ALD的临床病理研究、FLD发病机制探讨以及流行病学调查等方面做了一些初步的工作，1995年中华肝病学会召开了“ALD及肝纤维化学术研讨会”，并制定了ALD诊断标准，但有关NAFLD的研究仅见零星报道。进入21世纪以后，FLD的研究逐渐成为热门话题。在庄辉院士和中华肝病学会有关专家关心和帮助下，2001年曾民德教授牵头成立了全国脂肪肝和ALD学组，其后历年举办FLD/NASH国家级继教学习班，召开2次全国性专题研讨会；相继制定NAFLD和ALD的诊断标准（草案）、诊断标准、诊疗指南；许多医院纷纷开设脂肪肝门诊及成立脂肪肝诊治中心，从事脂肪肝研究的人员数量逐年增多、素质越来越高，有关FLD基础和临床研究论文逐渐见诸于国内外众多英文期刊，参加国际学术会议交流论文数量亦不断增多。在科研协作方面，厉有名和范建高等分别进行了大样本的ALD和FLD流行病学调查，学组日前又计划进行全国性FLD临床病理研究。在学术专著出版方面，2000年范建高和曾民德主编《脂肪肝》，2001年江正辉和王泰玲主编《酒精性肝病》，2003年厉有名等主编《脂肪肝现代诊疗》，2005年范建高和曾民德主编《脂肪性肝病》。此外，有关FLD的科普著作、视频节目、专业网站亦从无到有，从少到多。然而无论是与国外同行还是与国内病毒性肝炎等老大哥学组相比，我国FLD的研究还很浮浅，许多工作有待完善和开创。
2 流行现状
2．1 流行趋势
说起脂肪肝，人们首先想到酒精依赖和酒精中毒，因ALD至今仍为欧美等发达国家肝病残疾和死亡首要病因。然而，当前ALD在肝病残疾和死亡病因构成比中的权重呈下降趋势，美国普通成人ALD患病率仅为3%左右。意大利Dionysos营养和肝病调查发现，当前日益流行的脂肪肝主要为NAFLD，NAFLD好发于代谢紊乱个体，而与已知慢性肝病无关，肥胖与脂肪肝的关系比过量饮酒更为重要。
NAFLD已成为西欧、美国、澳大利亚、日本第一大慢性肝病以及肝功能异常的首要病因。普通成人NAFLD患病率17％～33％，其中1/3～1/2可能为NASH，后者10年内肝硬化发生率为15%～25%，其中30%～40%将会死于肝细胞癌、肝功能衰竭和移植肝复发。肥胖者单纯性脂肪肝（60%～90%）、NASH（20％～25％）以及肝硬化（2％～8％）发生率则更高。DM和高脂血症患者NAFLD检出率分别为28%～55%和27%～92%；多种代谢紊乱并存者，NAFLD患病率更高，而NASH和进展性肝纤维化可能性更大。随着肥胖和DM患者的快速增多，NAFLD患病率很有可能在下一个十年时显著增加。
NAFLD患病率在性别方面并无差异，有可能单纯性脂肪肝男性偏多，而NASH患者女性占优势，NAFLD患病率随着龄增可能呈上升趋势。NAFLD虽可见于全球各个地区，东西方之间NAFLD患病率并无显著差异，但部分人种似乎更为易感。尽管脂肪肝好发于中年、肥胖、DM及高脂血症个体，然而有报道显示，16.4%～29%的NAFLD患者体重、血脂和血糖均正常。对于胰岛素抵抗的个体，超重或短期内体重增长过快就可诱发脂肪肝。
2．2 中国特色
我国FLD流行病学研究起步于20世纪90年代，主要通过B超对特定人群进行脂肪肝患病率调查，进入21世纪相关研究日益增多。由于调查对象的性别年龄分布，职业、经济状态、是否饮酒，以及调查的方法和年代等因素差异，国人脂肪肝患病率范围很大（0.6%～30%），且多数研究未能区分脂肪肝的病因。
范建高等（1996年）报道上海市4009名机关职员脂肪肝患病率12.9%，并发现脂肪肝的高发与嗜肝病毒感染无关；进一步对1995～2002年期间5,9131人次宝钢职工隔年体检资料回顾性分析显示，脂肪肝患病率增长迅速（3.87％→14.04％），血清ALT异常者脂肪肝检出率则从25.88％上升至51.39％；2003年通过随机多级分层整群抽样调查发现，上海市成人脂肪肝患病率为17.29%，其中酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝的患病率分别为0.79%、15.35%。无论是男性还是女性，脂肪肝患病率均随龄增而增加，50岁之前男性脂肪肝患病率显著高于女性，而50岁以后女性脂肪肝患病率显著高于男性。程朝英等（2004年）通过横断面现况调查显示，重庆市成人脂肪肝患病率为17.38%，男性显著高于女性（19.67%对13.73%）。教师、干部、工人、农民脂肪肝患病率分别为23.58%、20.94%、19.21%和6.32%。
近年来，ALD在我国也有增多的趋势，ALD占住院肝病患者病因比重呈增加趋势。厉有名等（2000年）在浙江省进行的18237例普通成人流行病学调查发现，ALD检出率为4.34%，其中酒精性脂肪肝为0.94%，酒精性肝炎为1.51%，酒精性肝硬化为0.68%，轻症酒精性肝损害为1.21%。
2．3 儿童脂肪肝
儿童脂肪肝绝大多数与肥胖和DM有关。1995年日本报道810名4～12岁儿童NAFLD患病率为2.6%，男性高于女性(3.4%对1.8%)。1988-1994年全美第三次健康营养调查显示，青春期儿童超重占16%、肥胖占10%；在肥胖儿童中，10.8%的男孩和7.8%的女孩血清ALT水平升高，其中16～18岁肥胖少年ALT异常率高达14%～16%，相当于全美2%的青少年有ALT异常（提示存在NAFLD）。普通儿童NAFLD患病率可能在1%～2%之间，肥胖儿童则高达22.5%～52.8%，其中不乏NASH患者，儿童NASH程度与Mts关系不如成人密切。NASH青少年肝纤维化发生率高达70%，并已有肥胖儿童脂肪肝发生肝硬化的报道。
儿童NAFLD通常累及青少年，但亦可早至5～10岁发病。男女比率相近，拉丁美洲和亚洲人种较易发病。家族中常有冠心病、DM、肥胖症以及高脂血症史。由于儿童肥胖症发生率不断上升，NASH已成为一个重要的儿科临床问题。Tazawa等报道310例日本肥胖儿童中ALT增高占24%，B超证实83%有脂肪肝；Bergoni等报道195例意大利肥胖儿童中20％ALT增高，B超证实55%有脂肪肝。国内一项对40例平均9岁的单纯性肥胖儿童B超检查显示，脂肪肝检出率38%。
3 自然转归
3．1 脂肪肝并发肝硬化的危险因素
众所周知，肥胖为FLD的重要病因。Anderson等荟萃分析1515例病态肥胖患者肝组织学改变，其中80%有肝脂肪变，5%～63%有炎症，29%有肝纤维化，3%肝硬化。Matteoni等发现，59例单纯性非酒精性脂肪肝(NAFL)患者 10年内仅3%发生肝硬化，而73例NASH 5年、10年肝硬化概率分别为15%和25%。Adams等对103例NAFLD动态肝活检发现，NAFLD患者肝纤维化进展缓慢且个体差异较大，BMI增加和初次肝活检纤维化程度轻的DM患者肝纤维化进展迅速。尽管随访中血清ALT以及肝组织脂肪变和炎症程度可以减轻，肝纤维化仍可进展，UDCA等药物正规治疗对肝纤维化进展并无干预作用。Fassio等对106例NAFLD动态肝活检显示，NASH患者肝病进展速率为0.06纤维化单位/年，约为慢性丙型肝炎的一半，但重度NASH为0.28纤维化单位/年。
多项临床病理分析显示，年龄≥45岁、肥胖>20年、DM>15年，体重指数（BMI）≥35 kg/m2、高血压、IR指数>5，高瘦素血症、低脂联素血症、ALT增高和AST/ALT比值>0.8、环氧还原蛋白阳性，以及睡眠呼吸暂停综合征等为NASH合并进展性肝纤维化的危险因素。BAAT系统（BMI≥28 kg/m2、年龄≥50岁，ALT>2ULN，TG≥1.7mmol/L）和HAIR系统（高血压、ALT增高、IR指数>5）可用于NASH进展性肝纤维化的判断。
尽管10年内可能有15%～25%的NASH并发肝硬化，其中30%～40%最终死于肝病。然而NAFL发生NASH的概率可能仅有10%～20%。美国每年因NASH相关肝病需肝移植者仅占全部NASH病例的0.002%。Dam-Larsen等前瞻性研究417例肝活检证实的单纯性脂肪肝，其中非酒精性170例，酒精性247例，分别随访19.9年和12.8年。结果前者仅1例（0.6%）而后者有54例(22%)发生肝硬化。提示与ALD相比，NAFLD肝病进展慢、肝硬化发生率低。
3．2 NAFLD与MtS“狼狈为奸”
NAFLD与IR关系密切，NAFLD本身便是一种IR状态，IR不仅见于具有其它代谢紊乱的患者，亦见于BMI和血糖正常的NAFLD个体。NAFLD患者MtS的患病率高于普通人群，合并MtS的NAFLD患者NASH的患病率高且程度严重（注意：Xanthakos等2006年报道，肥胖儿童合并代谢综合征并不能区分其脂肪肝是NAFL还是NASH）。一方面，IR作为原发病因参与NAFLD的发生和发展；另一方面，营养过剩者脂肪变的肝脏、肝成脂性改变以及肝细胞损伤，通过诱发和（或）加剧IR、内皮功能障碍、炎症反应、高凝低纤溶状态等途径，促进MtS及其相关病变的发生。NAFLD特别是NASH可能为全身低度炎症反应的大本营，NAFLD与危险因素聚集、动脉粥样硬化、冠心病的相关性显著高于以BMI和腰围为判断指标的肥胖，因其更能准确反映内脏脂肪堆积。
Friis-Liby等对102例NAFLD进行研究，其中男性62例，中位年龄46岁。在2.8±1.2年随访中，平均BMI虽无变化，但18例新发DM或空腹血糖增高，22例新发高血压，而初诊时仅有2例空腹血糖增高、9例高血压。随访中发现19例有高胰岛素血症，65例有血脂异常。19例再次肝活检，89%为NASH，然而无1例并发肝硬化。提示NAFLD患者容易出现代谢障碍，而其肝病症象并不严重。范建高等通过对358例NAFLD及其对照人群随访5年左右发现，NAFLD独立于肥胖促进DM、高脂血症和高血压的发生。Hamaguchi等对450例NAFLD及性别年龄相配的1394例对照随访4年，结果脂肪肝组危险因素聚集、冠心病及血管事件发生率均显著高于始终无脂肪肝组。
3．3 脂肪肝对其他肝病进展的影响
当代谢紊乱与其他已知肝病病因并存时，对其肝病性质的判断难度很大。后者包括适量饮酒（男性30～60g/d，女性20～40g/d）、丙型肝炎、服用肝毒药物（甲氨喋呤、他莫昔芬、钙离子通道阻断剂、高活性抗逆转录病毒治疗），此时肝损伤多数是混合病因共同作用所致。然而，肥胖、DM及其相关肝脂肪变不但对ALD、自身免疫性肝炎、遗传性血色病、慢性丙型和乙型肝炎患者肝损伤和纤维化有促进作用，而且影响干扰素的抗病毒治疗效果；并且，肥胖和DM为酒精性肝硬化和HCC的独立危险因素，而减肥可减轻病毒性肝炎患者肝组织学病变。此外，脂肪变的肝脏对缺血/缺氧、药物/肝毒物质以及内毒素的敏感性下降，中重度脂肪肝作为供肝用于移植极易发生原发性移植肝无功能。为此，代谢紊乱和肝脂肪变既可导致NASH也可间接通过促进其他肝病的进展，增加肝病残疾和死亡的发生。
Younossi等报道，与88例无DM的患者相比，44例合并DM的NAFLD患者肝硬化（25％vs 10.2%）和肝病死亡(18.2%vs 2.3%)显著增加。Marchesini等（2005）发现，内分泌病区收治的DM和心血管疾病患者，肝活检脂肪性肝炎和纤维化检出率并不低于肝病病区，提示DM患者的肝病程度可能被心脑血管事件隐盖。老年DM患者尸检肝硬化检出率高达10%～20%，病因主要为NAFLD、ALD和病毒性肝炎。
Dam-Larsen等发现，与酒精性脂肪肝不同，NAFL患者肝脂变程度与其远期预后无关。NAFLD患者肝病残疾和死亡的危险远低于ALD。然而，NAFLD患者远期死亡率显著高于同期年龄和性别配对的普通成人。Matteoni等对132例NAFLD随访8.3±5.4年，共有48例（36%）死亡，其中恶性肿瘤11例、肝硬化9例、冠心病9例、其他心脏病2例、感染及DM相关死亡各3例，急性肺栓塞、外周血管疾病、血管炎各1例。尽管NAFL组与NASH组总体死亡率无显著差异，但肝病相关死亡主要见于重度NASH组。Adams等对420例社区确诊的NAFLD随访7.6±4年（0.1～23.5年），累计3192人年，其中男性231例，确诊时平均年龄49岁。结果显示，肝硬化21例（8例在入选时确诊），随访中13例出现肝病相关并发症，1例接受肝移植；91例并发T2DM，96例并发血脂异常，94例出现高血压；53例（12.6%）死亡，其中恶性肿瘤15例（结肠5例、胰腺3例、乳房2例、其他5例），缺血性心脏病13例，肝病7例（肝衰竭4例、静脉曲张出血2例、肝细胞癌1例），感染6例，阻塞性肺病2例，充血性心力衰竭2例，肺栓塞、脑血管事件、主动脉夹层血肿各1例。整组病例死亡率随着空腹血糖增高/DM和肝硬化的出现而增加，但如果将入选时已有肝硬化者剔除，剩余患者只有2例死于肝病。Sasaki等对1939例DM平均随访9年发现，血管事件为最常见死因，心脏病占19%，脑血管病16%，肾病13%，而肝病仅占6%。
总之，NAFLD以其患病率高、低龄化发病趋势、慢性进展性经过、作为隐源性肝硬化的重要病因，与肝细胞癌发生可能有关，并为肝功能衰竭的少见原因，参与组成MtS，肝移植后复发率高等特点，越来越显示其临床重要性。当前无论是从肝病还是从DM和动脉粥样硬化防治的角度，均应高度重视FLD的诊断与治疗，FLD理应成为当代医学领域的新挑战。
参考文献
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