范建高

（上海交通大学附属第一人民医院脂肪肝诊治中心，上海200080）

[作者简介] 范建高，医学博士、主任医师、教授、博士生导师，上海市医苑新星、上海市优秀青年科技启明星以及教育部新世纪优秀人才，主要从事脂肪肝与代谢综合征和动脉粥样硬化的研究。兼任国际动脉硬化学会中国分会理事、亚太地区非酒精性脂肪性肝病专家组成员、中华肝病学会脂肪肝和酒精性肝病学组副组长、上海市肝病学会副主任委员，中华脂肪肝网版面主编；Journal of Gastroenterology and Hepatology，《中华肝脏病杂志》、《中国动脉硬化杂志》、《肝脏》等杂志编委。主编《脂肪性肝病》、《肝病基础理论与实践》等专著和科普读物8本，发表论文和综述200余篇，其中SCIE收录9篇，获省部级科技进步二～三等奖6项。

脂肪性肝病（简称脂肪肝）是由遗传--环境--代谢应激相关因素所致，以肝细胞甘油三酯（TG）过度蓄积为主的临床病理综合征。当前日益增多的脂肪肝主要为胰岛素抵抗（insulin resistance, IR）相关的非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD）[1]。一方面，IR作为原发病因促进NAFLD的发生和发展，而改善IR则可有效预防甚至逆转NAFLD；另一方面，脂肪肝本身就是一种IR状态，NAFLD患者发生危险因素聚集、动脉粥样硬化和DM的概率显著高于对照人群，NAFLD患者的主要死因是心脑血管事件而非肝硬化[2-6]。为此，本文探讨NAFLD患者代谢紊乱和动脉硬化发病率增加的可能机制。

一、内脏性肥胖的作用

鉴于容易发生动脉粥样硬化和代谢紊乱的NAFLD患者通常存在内脏性肥胖（即使其体重指数仍在正常范围），故NAFLD与IR和动脉硬化联系的中间环节可能是腹部内脏脂肪沉积。主要依据为（1）多项研究显示，腹部CT所证实的内脏脂肪含量与颈动脉内膜中膜厚度（IMT）关系非常密切[7，8]；（2）Targher等对85例年轻非肥胖男性NAFLD患者研究发现，脂肪肝与颈动脉IMT的正相关在排除了内脏性肥胖后不复存在[9]；（3）减少内脏脂肪含量可改善IR，逆转早期的颈动脉粥样硬化和肝脏脂肪变[5]。为此，内脏脂肪沉积为NAFLD患者IR和动脉硬化危险性增加的重要原因，内脏脂肪释放的游离脂肪酸（FFA）、脂联素、肿瘤坏死因子（TNFα）或其他脂肪细胞因子及其诱导的IR参与了NAFLD患者动脉硬化的发病。

诊断内脏性肥胖的金标准为DEXA和腹部CT体脂测定，但这些方法难以推广。腰围及其与臀围之比反映内脏性肥胖简便易行，然而其预测代谢紊乱和反映危险因素聚集的价值可能不及B超检测所发现的脂肪肝，并且腰围诊断内脏性肥胖的切割值尚未完全统一，对于热量过剩的个体脂肪肝的出现更能反映内脏脂肪沉积[2]。

二、胰岛素抵抗的影响

脂肪组织具有活跃的代谢效应及复杂的生理功能，与肝脏等器官相互作用共同调节糖脂代谢，以维持脂肪稳态与能量稳态。在长期热量入超、脂肪组织内脂肪过度堆积时，脂细胞内正常的脂肪合成及氧化途径减弱而FFA释放增多，结果脂肪从脂细胞向非脂细胞流动，导致脂肪异位沉积，作为第二能量储库的肝脏首先发生脂肪堆积。与脂肪组织不同，非脂细胞内堆积的脂肪极易通过非氧化代谢途径产生脂肪中毒和诱导IR。因脂质异位相关代谢异常可形成其他更多的反应性脂簇，其典型代表神经酰胺对胰岛B细胞和肝细胞等都有毒性（脂毒性），而FFA可直接抑制胰岛素受体底物1（IRS-1）酪氨酸的磷酸化，造成肝脏和外周IR。

全美国第三次营养和健康调查显示，不明原因性血清转氨酶增高（NAFLD）与腰围增粗、高瘦素血症、高胰岛素血症关系密切[10]。高脂饮食NAFLD大鼠肝脏IR起病早于外周IR，并且肝脏和肌肉TG含量的增加与其IR程度密切相关。进一步研究显示，高脂饮食NAFLD大鼠肝脏核因子kB（NF-kB）和TNFα表达增强而kB抑制蛋白（IkBα）表达减弱，而炎性事件可致IR，表现为IRS-2表达下降[11]。四环素诱导的Albino大鼠脂肪肝模型组较对照组大鼠对胰岛素的敏感性降低，经胰腺静脉采血证实高胰岛素血症系胰腺B细胞高分泌胰岛素所致[5]。NAFLD患者的高胰岛素血症和胰岛素敏感性下降亦可能与胰岛素分泌增加有关[5]。总之，FFA入肝增多和肝脂肪蓄积有可能引起胰岛素信号通路在IRS-2水平受阻，进而限制了胰岛素激活肝脏糖原合成及抑制肝脏葡萄糖产生的能力，导致肝脏IR，胰岛B细胞代偿性分泌胰岛素增多，进一步诱发或加剧高胰岛素血症和外周IR。

三、肝细胞成脂性改变

众多研究显示，脂肪变性的肝脏生物学特性较正常肝脏发生了显著的变化，表现为肝细胞能量贮备不足、对氧应激和内毒素的敏感性增强，以及Th1/Th2应答失调，其中最为重要的改变可能是肝细胞的成脂性变化。

作者曾通过基因芯片和RT-PCR、免疫组化等方法证实，高脂饮食大鼠肝脏成脂相关基因表达增强，可过度表达过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）、类固醇结合蛋白-1（SEBP-1）、脂素、抵抗素、瘦素、TNFα、1型纤溶酶原激活物抑制物（PAI-1）和解偶联蛋白-2（UCP-2）等脂肪细胞特异性因子[12-16]。并且，高脂饮食和家兔血液内增多的TNFα和PAI-1等脂肪因子主要来自脂肪变性的肝脏而非血细胞和脂肪组织[13，16]。成脂性改变的肝细胞所产生的一系列脂肪因子对机体的代谢会有不良影响，表现为IR加剧以及肝脏局部和全身低度炎症反应，从而有助于DM和动脉硬化的发病。

此外，脂肪变和（或）成脂性改变的肝细胞原有的生物学功能可能降低。Singer等通过对228例糖尿病进行肝脏和皮下脂肪活检研究发现，脂肪变的肝脏其脂肪酸代谢模式发生改变，而皮下脂肪酸代谢未见变化；脂肪肝大鼠肝脏抗动脉粥样硬化因子（eicosapentaenoic acid和载脂蛋白A）含量较正常组大鼠显著降低[5]。纤维连接蛋白为纤维化时肝脏内首先增多的一种细胞外基质，脂肪性肝纤维化时亦不例外，而纤维连接蛋白可影响体外培养的肝细胞合成及分泌载脂蛋白A[5]。

四、肝细胞损伤的不良影响

NAFLD时脂肪变的肝细胞因UCP-2表达增强伴能量（ATP）贮备不足、免疫状态改变和对内毒素敏感性增强，极易因“二次打击”而发生肝细胞变性坏死，后者可导致肝脏炎症反应，进而诱导肝细胞合成C反应蛋白（CRP）、TNFα、白介素-6，以及单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）等炎性化学因子，这些炎性因子大量释放入血，导致全身低度炎症反应。临床研究显示血液CRP水平在单纯性脂肪肝组显著高于对照人群，NASH组又显著高于单纯性脂肪肝组，并且血液超灵敏CRP和MCP-1水平与NAFLD患者肝组织学损伤以及血清转氨酶增高独立相关，而CRP与DM和动脉硬化关系密切[17-19]。此外，NAFLD患者血清转氨酶（ALT和AST）水平可独立预测5-10年内代谢综合征、DM和冠心病的发生率，因基础血清ALT和AST水平与空腹血糖、胰岛素水平以及腰围和内皮功能障碍（肱动脉血流介导的扩张试验）呈正相关，而与胰岛素敏感指数呈负相关[20-22]。作者通过高脂饮食复制NASH大鼠模型研究发现，脂肪堆积的肝脏存在内皮功能障碍、凝血纤溶改变以及氧应激/脂质过氧化损伤[23-25]。这些研究均提示脂肪肝时继发的肝细胞的损伤可能为全身低度炎症反应的大本营。

总之，NAFLD与代谢紊乱和动脉硬化关系密切，发病机制涉及内脏脂肪沉积、肝脏成脂性改变、肝细胞损伤和炎症反应加剧IR和内皮功能障碍等方面。为此，对于B超检出的脂肪肝应加强代谢紊乱和动脉硬化的监测，并需通过改变生活方式以及使用兼顾防治动脉硬化和脂肪肝的药物，旨在减少DM、心脑血管疾病以及肝硬化的发生。